CBD nel cancro

Quali potenziali meccanismi d'azione del CBD sono rilevanti per l'inibizione della crescita tumorale?

Il CBD influenza le cellule tumorali principalmente attraverso i seguenti meccanismi, che possono inibire la crescita tumorale:

• Aumento delle specie reattive dell'ossigeno (ROS): Questo squilibrio porta spesso a danni al DNA e apoptosi. L'aumento della formazione di questi "radicali liberi" danneggia il materiale genetico e altre strutture vitali nelle cellule tumorali. A seguito di tali danni, le cellule interessate spesso attivano un programma di autodistruzione (apoptosi).
• Induzione dello stress del reticolo endoplasmatico: Le proteine mal ripiegate attivano la cosiddetta UPR (risposta alle proteine non ripiegate), che in certe condizioni porta alla morte cellulare. Il reticolo endoplasmatico (ER) è responsabile del corretto ripiegamento delle proteine. Se si accumulano troppe proteine difettose, si attiva una reazione di stress (UPR) che, se eccessiva, porta alla morte cellulare. Il CBD può aumentare questo sovraccarico nelle cellule tumorali.
• Immunomodulazione: Il CBD può modificare l'ambiente tumorale in modo che le cellule tumorali siano più facilmente attaccate dalle cellule immunitarie (ad es. tramite ICAM-1). Il CBD può influenzare il tessuto intorno al tumore ("microambiente tumorale") affinché le cellule di difesa (ad es. alcuni linfociti) agiscano in modo più efficace contro le cellule tumorali. Un esempio è la sovraregolazione della molecola ICAM-1, che rende le cellule tumorali più "visibili" alle cellule attaccanti.
• Modulazione dei percorsi di segnalazione: Attraverso il legame ai recettori (CB1, CB2, TRPV1/2, PPARγ) vengono inibiti i percorsi di crescita (ad es. AKT/mTOR, MAPK). Le cellule tumorali spesso sovraattivano i loro meccanismi di segnalazione per moltiplicarsi rapidamente. Il CBD può legarsi a recettori specifici (ad es. CB1/CB2, TRPV1/2, PPARγ) e così ridurre i percorsi metabolici iperattivi come AKT/mTOR o MAPK. In questo modo la crescita viene rallentata.
• Inibizione della migrazione e dell'invasione: Tra l'altro, attraverso la sovraregolazione di TIMP-1 e il blocco degli enzimi proteolitici, viene ostacolata la metastatizzazione. Per la diffusione in altre aree del corpo, le cellule tumorali utilizzano enzimi e meccanismi che degradano i tessuti circostanti. Il CBD aumenta, tra l'altro, TIMP-1, un inibitore di tali enzimi. In questo modo viene resa più difficile la migrazione e l'invasione delle cellule, e si inibisce la formazione di metastasi.

 In che modo il CBD si differenzia nel suo effetto da altri cannabinoidi come il THC nel contesto della terapia oncologica?

Rispetto al THC, che agisce principalmente sul recettore CB1 e può indurre effetti psicotropi, il CBD esercita i suoi effetti antitumorali senza causare uno stato di euforia. Il THC si concentra maggiormente su CB1/CB2 ed è limitato nelle dosi elevate dalla sua componente psicoattiva. Il CBD, invece, ha una affinità relativamente bassa per CB1/CB2 e può influenzare molteplici meccanismi delle cellule tumorali (ad esempio la formazione di ROS, lo stress del reticolo endoplasmatico) senza causare gli stessi effetti collaterali. Perciò il CBD è generalmente meglio tollerato nella terapia oncologica e provoca meno effetti sul sistema nervoso centrale rispetto al THC.

Il CBD si differenzia dal THC soprattutto nel modo in cui si lega ai recettori del sistema endocannabinoide e negli effetti che ne derivano:

Psicoattività

• THC si lega con alta affinità al recettore CB1, il che può causare effetti psicotropi (stato di euforia). Questa componente psicoattiva limita il suo uso terapeutico a dosi elevate.
• CBD invece mostra solo una bassa affinità per CB1/CB2 e non provoca euforia. Questo rende spesso più tollerabile una dose più elevata.

Varietà meccanicistica

• CBD agisce su più bersagli (ad esempio TRPV1/2, PPARγ) influenzando processi centrali della cellula tumorale come l'aumento dello stress cellulare (ROS, stress del reticolo endoplasmatico) o la capacità migratoria (ad esempio tramite la sovraregolazione di TIMP‑1).
• THC agisce principalmente attraverso i recettori cannabinoidi classici CB1 e CB2. Sebbene anche il THC mostri un'attività antitumorale, il limite di dosaggio dovuto ai suoi effetti psicotropi è più rilevante.

Implicazioni terapeutiche

• CBD viene spesso descritto come meglio tollerato perché presenta meno effetti collaterali sul sistema nervoso centrale. Può inoltre supportare l'efficacia delle terapie convenzionali (ad esempio i chemioterapici) senza che i pazienti debbano affrontare i tipici effetti di euforia. 
• THC può a dosi più basse promuovere anch'esso processi anti-tumorali, come l'inibizione della crescita tumorale. Tuttavia, l'effetto psicoattivo concomitante richiede un aggiustamento più preciso del dosaggio.

CBD è considerato un componente non psicoattivo della pianta di cannabis, che attiva molteplici meccanismi contro le cellule tumorali e allo stesso tempo minimizza gli effetti collaterali che si riscontrano con THCpossono manifestarsi con preparati contenenti dosi più elevate.

Quali risultati di studi sono attualmente disponibili che indicano un effetto antitumorale diretto del CBD?

Stato delle evidenze

Evidenza preclinica (colture cellulari e modelli animali)

• Ampio spettro di tipi tumorali (Glioblastoma, tumori al seno, polmone, prostata, carcinoma del colon, leucemie) sono stati studiati. In tutti i casi si è riscontrato in vitro una significativa inibizione della proliferazione cellulare, l'induzione di apoptosi e in parte la riduzione della metastasi (ad esempio tramite la sovraregolazione di ICAM‑1, TIMP‑1).
• Sinergie con i chemioterapici: Sono particolarmente evidenziati gli effetti positivi della combinazione di CBD con Gemcitabina (carcinoma pancreatico), Doxorubicina (tra gli altri cellule di cancro al seno e al fegato), Cisplatino (ad es. tumori testa/collo, cancro polmonare), Oxaliplatino (cancro del colon) e Temozolomide (glioblastoma). Nel modello animale tali combinazioni CBD+chemioterapia spesso miglioravano la risposta alla terapia e riducevano le resistenze.
• Meccanismi: Gli effetti antitumorali sono spiegati principalmente da un aumento della produzione di ROS, dallo stress del reticolo endoplasmatico, dall'inibizione di vie di segnalazione che promuovono la crescita (AKT/mTOR, MAPK) e dalla immunomodulazione (ad es. migliore riconoscimento delle cellule tumorali da parte delle cellule di difesa).

Piccoli studi clinici e casi clinici

• Glioblastoma: Uno studio pilota (spray CBD/THC aggiunto a Temozolomide) ha mostrato possibili vantaggi di sopravvivenza, anche se le pubblicazioni definitive sono ancora in attesa. Anche osservazioni di singoli casi suggeriscono che tumori cerebrali ad alto grado sotto somministrazione di CBD possano progredire più lentamente o mantenere stabilità.
• Cancro al pancreas e al seno: Resoconti di esperienze e studi su animali indicano una sensibilizzazione alle terapie standard, ma mancano studi clinici più ampi.
• Carcinoma polmonare: Un caso clinico descrive una regressione tumorale con l'assunzione esclusiva di olio di CBD. Se ciò sia causalmente attribuibile al CBD può essere valutato solo in modo limitato; tuttavia dimostra che esistono i primi indizi clinici.

Valutazione complessiva

La maggior parte dei risultati proviene da in vitro‑ o in vivo- studi con metodologia solida, ma ancora con limitata trasferibilità sull'uomo.
I dati clinici – fatta eccezione per alcuni piccoli studi e serie di casi – non sono ancora sufficientemente ampi per raccomandare con sicurezza il CBD come terapia oncologica unica. Tuttavia, le indicazioni disponibili sono promettente: Supportano l'idea che il CBD non possieda solo proprietà antitumorali, ma che in combinazione con terapie classiche (chemioterapia, radioterapia) possa spesso ottenere una maggiore efficacia o minori resistenze. Da tutti i lavori qui discussi emerge una chiara prova preclinica dell'attività anticancrenogena diretta del CBD. Inoltre, i primi piccoli studi e casi clinici suggeriscono che potrebbe avere effetti positivi anche nell'uomo. Tuttavia, per un'applicazione clinica ampia sono necessari studi controllati su larga scala per chiarire con certezza dosaggio, efficacia e tollerabilità a lungo termine.

In che misura il CBD può aumentare o integrare l'efficacia delle terapie convenzionali contro il cancro (ad es. chemioterapia, radioterapia) come misura di supporto?

Miglioramento della risposta e riduzione della formazione di resistenza

• Glioblastoma: In in vitro- e in vivo-Nei modelli (ad es. U87MG, T98G) il CBD insieme a Temozolomide (TMZ) ha potuto aumentare significativamente l'inibizione della crescita rispetto a TMZ da solo. Un primo studio pilota sullo spray oromucosale CBD/THC + TMZ suggerisce tempi di sopravvivenza prolungati.
• Carcinoma pancreatico: Nei topi, la combinazione di gemcitabina e CBD ha mostrato risultati significativamente migliori (sopravvivenza più lunga); il CBD sembra ridurre le resistenze e aumentare la sensibilità delle cellule tumorali.
• Cancro colorettale: Il CBD può potenziare oxaliplatino e 5-FU (FOLFOX), ad esempio aumentando lo stress ossidativo e bloccando meccanismi di resistenza.

Riduzione degli effetti collaterali

• Dolore e neuropatie: Alcuni studi dimostrano che il CBD può attenuare i danni nervosi indotti dalla terapia (ad es. da paclitaxel) senza ridurre l’effetto antitumorale del citostatico.
• Nausea e vomito: Similmente al THC, il CBD può ridurre nausea e vomito da chemioterapia, ma senza effetti psicoattivi.

Possibile protezione di organi e sistema nervoso

• Cuore & reni: Modelli animali suggeriscono che il CBD può proteggere dalla cardiotossicità indotta da doxorubicina o dai danni renali da cisplatino.
• Sistema nervoso: Il CBD può avere proprietà neuroprotettive, attenuando alcuni effetti collaterali di chemo- e radioterapie (ad es. deficit cognitivi).

Meccanismi di sinergia

• Aumento dello stress ossidativo: Attraverso l’aumento dei ROS, il CBD rende le cellule tumorali più vulnerabili ai danni al DNA; chemioterapici o radiazioni colpiscono così cellule già “precaricate”.
• Blocco delle vie di segnalazione che favoriscono la crescita: Il CBD inibisce tra gli altri AKT/mTOR, NF-κB e MAPK, conferendo alle terapie convenzionali maggiore “potenza”.
• Promozione della risposta immunitaria: Un microambiente tumorale modificato può aumentare l’efficacia di alcune terapie (ad es. radioterapia), poiché il CBD regola al rialzo ICAM-1 e mantiene attive le cellule immunitarie.

Limitazioni e questioni aperte

• Immunoterapie: I dati sono in parte contraddittori. Alcune osservazioni indicano possibili interazioni che potrebbero influenzare l’efficacia degli inibitori del checkpoint. Mancano raccomandazioni chiare.
• Dosaggio e interazioni: Mancano protocolli standardizzati su quanto CBD somministrare, in quale formulazione e insieme a quale chemioterapia.
• Mancanza di grandi studi clinici: Sebbene esistano primi promettenti progetti pilota e serie di casi, per un’applicazione diffusa sono necessari RCT affidabili.

Numerosi risultati preclinici e i primi indizi clinici indicano che il CBD può supportare le terapie convenzionali contro il cancro e attenuarne gli effetti collaterali. I vantaggi concreti (ad es. prolungamento della sopravvivenza, riduzione delle resistenze) sono più evidenti nei modelli di glioblastoma, cancro al pancreas e al colon. Tuttavia, una valutazione definitiva in studi più ampi e controllati è ancora mancante.

Quali vantaggi e rischi comporta l'uso combinato di CBD e farmaci antitumorali classici in termini di efficacia ed effetti collaterali?

Vantaggi

Maggiore efficacia (effetti di sinergia)

• Inibizione delle resistenze: In modelli di cancro al pancreas (CBD + gemcitabina) e al colon (CBD + oxaliplatino), il CBD ha ridotto le resistenze e aumentato l'efficacia della chemioterapia.
• Maggiore danno alle cellule tumorali: Il CBD aumenta in parte lo stress ossidativo (ROS), rendendo le cellule tumorali più vulnerabili – i citostatici convenzionali agiscono quindi su cellule già indebolite.
• Migliore tollerabilità: Gli studi suggeriscono che il CBD può ridurre gli effetti neurotossici e organotossici di alcuni citostatici (ad esempio paclitaxel, cisplatino, doxorubicina) senza compromettere il successo della terapia.

Riduzione degli effetti collaterali

• Sollievo da nausea e vomito: Il CBD può combattere la nausea indotta dalla chemioterapia, similmente al THC, ma senza forti effetti psicotropi.
• Alleviamento del dolore: Nei casi di nevralgia da chemioterapia o dolore tumorale, i preparati contenenti CBD possono avere un effetto analgesico complementare.

Rischi

Possibili interazioni

• Inibizione del citocromo P450: Il CBD può inibire alcuni enzimi (ad esempio CYP2C9, CYP2D6) coinvolti nel metabolismo dei farmaci antitumorali; ciò potrebbe modificare inaspettatamente i loro livelli plasmatici.
• Effetti incerti sulle immunoterapie: Alcuni indizi suggeriscono un possibile indebolimento della risposta immunitaria (ad esempio con inibitori del checkpoint); tuttavia mancano studi solidi.

• Incertezza sulla dose
  

  • Mancanza di protocolli standardizzati: Non sono stabilite in modo affidabile né la quantità ottimale di CBD (forma pura o a spettro completo) né il momento di somministrazione rispetto alla chemioterapia/radioterapia. Troppo CBD potrebbe ad esempio aumentare le interazioni, mentre troppo poco non avrebbe effetto.
    

• Dati clinici insufficienti
  

  • Sono necessari grandi studi clinici randomizzati (RCT): Sebbene molti vantaggi siano documentati a livello preclinico, per la terapia combinata mancano ancora studi controllati completi. Ciò rende difficili raccomandazioni terapeutiche chiare.

La combinazione di CBD e oncologici classici offre soprattutto il potenziale per una maggiore efficacia e minori effetti collaterali, ma comporta il rischio di interazioni farmacocinetiche e di interazioni non ancora completamente chiarite. I risultati degli studi finora sono promettenti, ma una valutazione definitiva richiede ulteriori studi clinici su larga scala.

 In che modo il CBD influisce sul sistema immunitario e sull'infiammazione associata ai tumori, che giocano un ruolo importante nell'insorgenza e nella progressione del cancro?

Attività

Modificazione dell’ambiente tumorale

• Il CBD può aumentare l’espressione di alcune molecole come ICAM‑1. Questa molecola di adesione cellulare facilita il riconoscimento e la distruzione delle cellule tumorali da parte delle cellule di difesa dell’organismo (ad esempio le cellule killer attivate da linfokine).

Attivazione o sensibilizzazione delle cellule immunitarie

• Alcuni risultati suggeriscono che il CBD supporta la funzione delle cellule effettrici del sistema immunitario (come cellule T e macrofagi) modificando fattori proinfiammatori o immunosoppressivi nell’ambiente tumorale. Ciò rafforza la difesa naturale dell’organismo contro il cancro.

Riduzione dei meccanismi infiammatori dannosi

• Le cellule tumorali utilizzano certi processi infiammatori per crescere e sopprimere le reazioni immunitarie. Il CBD può agire inibendo o attenuando vie di segnalazione come NF‑κB, permettendo così al sistema immunitario di attaccare più efficacemente il tumore.

Inibizione delle strategie di resistenza immunitaria

• In alcuni tipi di cancro si osserva un aumento delle cellule T regolatorie o delle cellule soppressorie derivate da mieloidi (MDSC), che bloccano la risposta immunitaria al tumore. Secondo dati preclinici, il CBD potrebbe ridurre questo effetto modulando le vie di segnalazione che attraggono o attivano queste cellule immunosoppressive.

Sinergie e questioni aperte

• I primi indizi indicano che il CBD, in combinazione con trattamenti radio- o chemioterapici, può supportare ulteriormente il sistema immunitario locale e aumentare così l’effetto antitumorale.
• Al contempo, c’è incertezza su come il CBD interagisca con le nuove immunoterapie (ad esempio gli inibitori del checkpoint), poiché può anche ridurre i processi infiammatori. Attualmente mancano dati clinici certi in merito.

Il CBD può attivare il sistema immunitario contro le cellule tumorali influenzando l’infiammazione associata al tumore in modo che il tumore abbia più difficoltà a “sfuggire” al sistema immunitario. Questo effetto immunomodulatore potrebbe integrare le terapie oncologiche convenzionali, ma è ancora oggetto di intensa ricerca.

Quali forme di dosaggio e somministrazione del CBD si dimostrano particolarmente efficaci o sicure negli studi attuali?

Dagli studi e report di casi discussi emerge che finora nessuna dose standard uniformemente raccomandata per il CBD. Tuttavia, si possono individuare alcune tendenze e approcci pratici:

Intervallo di dosaggio

• Studi su glioblastoma e cancro al seno: Qui sono state osservate dosi tra 100 e 400 mg/giorno (orale) in singoli pazienti, che hanno portato a effetti clinicamente rilevanti. In report di casi sono state documentate somministrazioni orali fino a 600 mg/giorno, sebbene con notevole variabilità individuale. Studi pilota con spray oromucosali (ad esempio CBD/THC 1:1) indicano che anche percentuali relativamente basse di CBD (alcuni mg per spruzzo distribuiti durante la giornata) possono avere un effetto, soprattutto in combinazione con altri cannabinoidi.

Forme di somministrazione

• Oli/tinture (Sublinguale/orale): Molto diffusi e più documentati nei report di casi. I pazienti dosano in millilitri, con un contenuto esatto di CBD che varia da prodotto a prodotto.
• Capsule/compresse: Consentono una dosatura più costante, ma sono meno frequenti negli studi e non sono uniformemente standardizzati.
• Spray oromucosali: Utilizzati soprattutto in combinazione con THC (ad esempio in studi pilota sul glioblastoma). Vantaggio: assorbimento relativamente costante del principio attivo e migliore controllo del dosaggio.
• Prodotti a spettro completo vs isolati: Soprattutto studi preclinici suggeriscono che il CBD a spettro completo ("effetto entourage") potrebbe avere un’efficacia parzialmente superiore rispetto all’isolato puro. Tuttavia, le prove cliniche sono ancora in gran parte assenti.

Tollerabilità e sicurezza

• Generalmente ben tollerato: La maggior parte dei pazienti manifesta solo effetti collaterali lievi (ad esempio stanchezza, secchezza della bocca, nausea occasionale).
• Interazioni: Dosaggi elevati possono inibire gli enzimi del citocromo P450, modificando i livelli plasmatici di altri farmaci. Questo è particolarmente importante da considerare nei pazienti in chemioterapia.

Sebbene serie di casi e studi più piccoli suggeriscano una ampia gamma da 50 mg fino a diverse centinaia di milligrammi Non esiste uno schema fisso valido per tutti i tipi di cancro, poiché la scelta del dosaggio e della forma di somministrazione è solitamente una decisione individuale, dipendente dalla tollerabilità, dalla disponibilità del prodotto e dalle terapie concomitanti. Sarebbero necessari studi più ampi e standardizzati per definire chiaramente le quantità e le modalità di somministrazione ottimali.

Come possono i supposti CANNEFF CBD alleviare gli effetti collaterali della terapia oncologica?

In molte terapie oncologiche – in particolare nella chemioterapia e nella radioterapia – non vengono colpite solo le cellule tumorali, ma anche le cellule sane, come quelle delle mucose. Poiché queste cellule mucose hanno un alto tasso di divisione, sono particolarmente vulnerabili agli effetti tossici del trattamento. Il danneggiamento delle mucose provoca infiammazioni, dolore, secchezza e una guarigione delle ferite compromessa, come si osserva ad esempio nei sintomi della mucosite orale o vaginale. Questi effetti collaterali possono compromettere notevolmente il benessere dei pazienti e rappresentano un aspetto importante della terapia, che misure di supporto come CANNEFF VAG SUP mirano a trattare specificamente.

CANNEFF VAG SUP Supposte vaginali combinano 100 mg di cannabidiolo (CBD) e ialuronato di sodio in una matrice di emulsione brevettata. Questa formulazione innovativa garantisce un rilascio rapido e completo di entrambi i principi attivi, ottimizzando l’assorbimento locale e minimizzando gli effetti sistemici. CANNEFF esprime così le sue proprietà antiossidanti e antinfiammatorie, contribuendo alla neutralizzazione delle specie reattive dell’ossigeno (ROS) e alla stabilizzazione dell’equilibrio redox. Contemporaneamente, l’acido ialuronico supporta l’idratazione della mucosa vaginale, favorisce la rigenerazione tissutale e allevia sintomi come secchezza vaginale, dolore durante i rapporti sessuali, infiammazioni vaginali e disturbi che possono insorgere durante chemioterapia e trattamenti ormonali. L’applicazione locale mirata tramite supposte consente un’azione rapida (entro circa 60 minuti) e permette un’efficace riduzione degli effetti collaterali della terapia, rendendo CANNEFF VAG SUP un componente promettente di un approccio integrativo alla cura oncologica.

Fonti

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Heider, C. G., Itenberg, S. A., Rao, J., Ma, H., & Wu, X. (2022). Meccanismi del cannabidiolo (CBD) nel trattamento del cancro: una revisione. Biologia, 11(6), 817. https://doi.org/10.3390/biology11060817

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