CBD nel cancro

Quali potenziali meccanismi d'azione del CBD sono rilevanti per l'inibizione della crescita tumorale?

CBD influenza le cellule tumorali principalmente attraverso i seguenti meccanismi, che possono inibire la crescita del tumore:

• Aumento delle specie reattive dell'ossigeno (ROS): Questo squilibrio porta spesso a danni al DNA e all'apoptosi. L'aumentata formazione di questi "radicali liberi" danneggia il materiale genetico e altre strutture vitali nelle cellule tumorali. A seguito di tali danni, le cellule interessate spesso attivano un programma di autodistruzione (apoptosi).
• Induzione dello stress del RE: Le proteine mal ripiegate attivano la cosiddetta UPR (unfolded protein response), che in determinate condizioni porta alla morte cellulare. Il reticolo endoplasmatico (RE) è responsabile del corretto ripiegamento delle proteine. Se si accumulano troppe proteine difettose, si attiva una risposta di stress (UPR) che, se eccessiva, conduce alla morte cellulare. Il CBD può aumentare questo sovraccarico nelle cellule tumorali.
• Immunomodulazione: Il CBD può modificare l'ambiente tumorale in modo che le cellule tumorali siano più facilmente attaccate dalle cellule immunitarie (ad es. tramite ICAM-1). Il CBD può influenzare il tessuto intorno al tumore ("microambiente tumorale") affinché le cellule di difesa (ad es. alcuni linfociti) agiscano in modo più efficace contro le cellule tumorali. Un esempio è la sovraregolazione della molecola ICAM-1, che rende le cellule tumorali più "visibili" alle cellule attaccanti.
• Modulazione delle vie di segnalazione: Attraverso il legame ai recettori (CB1, CB2, TRPV1/2, PPARγ) vengono inibiti i percorsi di crescita (ad es. AKT/mTOR, MAPK). Le cellule tumorali spesso "iperattivano" i loro meccanismi di segnalazione per moltiplicarsi rapidamente. Il CBD può legarsi a recettori specifici (ad es. CB1/CB2, TRPV1/2, PPARγ) e così modulare i percorsi metabolici iperattivi – come AKT/mTOR o MAPK – rallentando la crescita.
• Inibizione della migrazione e dell'invasione: Tra l'altro, attraverso la sovraregolazione di TIMP-1 e il blocco degli enzimi proteolitici, la metastatizzazione viene ostacolata. Per diffondersi in altre aree del corpo, le cellule tumorali utilizzano enzimi e meccanismi che degradano i tessuti circostanti. Il CBD aumenta, tra l'altro, TIMP-1, un inibitore di tali enzimi. Ciò rende più difficile la migrazione e l'invasione delle cellule e inibisce la formazione di metastasi.

In che modo l'effetto del CBD si differenzia da quello di altri cannabinoidi come il THC nel contesto della terapia oncologica?

Rispetto al THC, che agisce principalmente attraverso il recettore CB1 e può provocare effetti psicotropi, il CBD esercita i suoi effetti antitumorali senza causare uno stato simile all'intossicazione. Il THC si concentra maggiormente su CB1/CB2 ed è limitato nelle dosi più elevate dalla sua componente psicoattiva. Il CBD, invece, ha un'affinità relativamente bassa per CB1/CB2 e può influenzare diversi meccanismi delle cellule tumorali (ad es. formazione di ROS, stress del RE) senza provocare gli stessi effetti collaterali. Pertanto, il CBD è generalmente meglio tollerato nella terapia oncologica e provoca meno effetti sul sistema nervoso centrale rispetto al THC.

Il CBD si differenzia dal THC soprattutto nel modo in cui si lega ai recettori del sistema endocannabinoide e negli effetti che ne derivano:

Psicoattività

• THC si lega con alta affinità al recettore CB1, il che può causare effetti psicotropi (stato di intossicazione). Questa componente psicoattiva limita il suo beneficio terapeutico a dosi elevate.
• CBD invece mostra solo una bassa affinità per CB1/CB2 e non provoca intossicazione. Questo rende spesso più tollerabile una dose più alta.

Varietà meccanistica

• CBD agisce su più bersagli (ad es. TRPV1/2, PPARγ) influenzando processi centrali della cellula tumorale come l’aumento dello stress cellulare (ROS, stress del reticolo endoplasmatico) o la capacità migratoria (ad es. tramite upregolazione di TIMP-1).
• THC agisce principalmente attraverso i recettori cannabinoidi classici CB1 e CB2. Sebbene anche il THC mostri un’attività antitumorale, il limite di dosaggio imposto dai suoi effetti psicotropi diventa più rilevante.

Implicazioni terapeutiche

• CBD viene spesso descritto come meglio tollerato perché presenta meno effetti collaterali sul sistema nervoso centrale. Può inoltre supportare l’efficacia delle terapie convenzionali (ad es. chemioterapici) senza che i pazienti debbano aspettarsi gli effetti tipici dell’intossicazione. 
• THC può a dosi più basse promuovere anch’esso processi anti-tumorali, come l’inibizione della crescita tumorale. Tuttavia, l’effetto psicoattivo concomitante richiede un aggiustamento più preciso del dosaggio.

CBD è considerato un componente non psicoattivo della pianta di cannabis, che attiva molteplici meccanismi contro le cellule tumorali e allo stesso tempo minimizza gli effetti collaterali che si riscontrano con THCpossono manifestarsi con preparati contenenti dosi più elevate.

Quali risultati di studi sono attualmente disponibili che indicano un effetto antitumorale diretto del CBD?

Situazione delle evidenze

Evidenza preclinica (colture cellulari e modelli animali)

• Ampio spettro di tipi tumorali (Glioblastoma, tumori al seno, polmone, prostata, carcinoma del colon, leucemie) sono stati studiati. In tutti i casi si è riscontrato in vitro una significativa inibizione della proliferazione cellulare, induzione dell'apoptosi e in parte riduzione della metastatizzazione (ad es. tramite sovraregolazione di ICAM‑1, TIMP‑1).
• Sinergie con chemioterapici: Sono particolarmente evidenziati gli effetti positivi in combinazione del CBD con gemcitabina (carcinoma pancreatico), doxorubicina (tra gli altri cellule di cancro al seno e al fegato), cisplatino (ad es. tumori testa/collo, cancro polmonare), oxaliplatino (cancro del colon) e temozolomide (glioblastoma). Nel modello animale tali combinazioni CBD+chemioterapia spesso miglioravano la risposta alla terapia e riducevano le resistenze.
• Meccanismi: Gli effetti antitumorali sono spiegati principalmente da un aumento della produzione di ROS, stress del reticolo endoplasmatico, inibizione delle vie di segnalazione che promuovono la crescita (AKT/mTOR, MAPK) e modulazione immunitaria (ad es. migliore riconoscimento delle cellule tumorali da parte delle cellule di difesa).

Piccoli studi clinici e rapporti di casi

• Glioblastoma: Uno studio pilota (spray CBD/THC aggiunto a temozolomide) ha mostrato possibili vantaggi di sopravvivenza, anche se le pubblicazioni definitive sono ancora in attesa. Anche osservazioni di singoli casi suggeriscono che tumori cerebrali ad alto grado sotto somministrazione di CBD possano progredire più lentamente o mostrare stabilità.
• Cancro al pancreas e al seno: Resoconti di esperienza e studi su animali indicano una sensibilizzazione alle terapie standard, ma mancano studi clinici più ampi.
• Carcinoma polmonare: Un rapporto di caso descrive una regressione tumorale con l'assunzione esclusiva di olio di CBD. Se ciò sia causalmente attribuibile al CBD può essere valutato solo in modo limitato; tuttavia, mostra che esistono i primi indizi clinici.

Valutazione complessiva

La maggior parte dei risultati proviene da in vitro‑ o in vivo- Studi con metodologia solida, ma ancora con limitata trasferibilità all'uomo.
I dati clinici sono – fatta eccezione per alcuni piccoli studi e serie di casi – finora non sufficientemente ampi per raccomandare con certezza il CBD come terapia oncologica unica. Tuttavia, le indicazioni disponibili sono promettente: Supportano l'idea che il CBD non possieda solo proprietà antitumorali, ma che in combinazione con terapie classiche (chemioterapia, radioterapia) possa spesso ottenere una maggiore efficacia o minori resistenze. Da tutti gli studi discussi qui emerge una chiara prova preclinica dell'attività anticancrenogena diretta del CBD. I primi piccoli studi e rapporti di casi suggeriscono inoltre che potrebbe avere effetti positivi anche nell'uomo. Tuttavia, per un'applicazione clinica ampia sono necessari studi controllati su larga scala per chiarire in modo definitivo dosaggio, efficacia e tollerabilità a lungo termine.

In che misura il CBD può aumentare o integrare l'efficacia delle terapie convenzionali contro il cancro (ad es. chemioterapia, radioterapia) come misura di supporto?

Tasso di risposta migliorato e riduzione della formazione di resistenza

• Glioblastoma: In in vitro- e in vivo-Nei modelli (ad esempio U87MG, T98G) il CBD insieme a temozolomide (TMZ) ha potenziato nettamente l’inibizione della crescita rispetto al solo TMZ. Un primo studio pilota sullo spray oromucosale CBD/THC + TMZ suggerisce un prolungamento della sopravvivenza.
• Carcinoma pancreatico: Nei topi è stato osservato che la combinazione di gemcitabina con CBD ha prodotto risultati significativamente migliori (sopravvivenza più lunga); il CBD sembra ridurre le resistenze e aumentare la sensibilità delle cellule tumorali.
• Cancro colorettale: Il CBD può potenziare l’effetto di oxaliplatino e 5-FU (FOLFOX), tra l’altro aumentando lo stress ossidativo e bloccando i meccanismi di resistenza.

Riduzione degli effetti collaterali

• Dolore e neuropatie: Alcuni studi dimostrano che il CBD può attenuare i danni nervosi indotti dalla terapia (ad esempio, da paclitaxel) senza compromettere l’effetto antitumorale del citostatico.
• Nausea e vomito: Similmente al THC, il CBD può ridurre la nausea indotta dalla chemioterapia, ma senza effetti collaterali psicoattivi.

Possibile protezione degli organi e neuroprotezione

• Cuore & Reni: Modelli animali suggeriscono che il CBD può proteggere contro la cardiotossicità indotta da doxorubicina o i danni renali causati da cisplatino.
• Sistema nervoso: Il CBD può manifestare proprietà neuroprotettive, attenuando così alcuni effetti collaterali delle terapie chemioterapiche e radioterapiche (ad esempio, deficit cognitivi).

Meccanismi di sinergia

• Aumento dello stress ossidativo: Attraverso l'aumento dei ROS, il CBD rende le cellule tumorali più suscettibili ai danni al DNA; chemioterapici o radiazioni colpiscono così cellule già "compromesse".
• Blocco delle vie di segnalazione che favoriscono la crescita: Il CBD inibisce tra gli altri AKT/mTOR, NF-κB e MAPK, conferendo alle terapie convenzionali maggiore "potenza d'urto".
• Promozione della risposta immunitaria: Un microambiente tumorale modificato può aumentare l'efficacia di alcune terapie (es. radioterapia), poiché il CBD regola al rialzo ICAM-1 e mantiene attive le cellule immunitarie.

Limitazioni e questioni aperte

• Immunoterapie: I dati sono a volte contraddittori. Alcune osservazioni indicano possibili interazioni che potrebbero influenzare l'efficacia degli inibitori del checkpoint. Mancano raccomandazioni chiare.
• Dosaggio e interazioni: Mancano protocolli standardizzati su quanto CBD somministrare, in quale formulazione e insieme a quale chemioterapia.
• Mancanza di grandi studi clinici: Esistono primi promettenti progetti pilota e serie di casi, ma per un'applicazione diffusa sono necessari RCT solidi.

Nel complesso, numerosi dati preclinici e primi segnali clinici indicano che il CBD può supportare le terapie antitumorali convenzionali e attenuarne gli effetti collaterali. I vantaggi concreti (es. prolungamento della sopravvivenza, riduzione delle resistenze) sono più evidenti nei modelli di glioblastoma, cancro al pancreas e al colon. Tuttavia, una valutazione definitiva richiede studi più ampi e controllati.

Quali vantaggi e rischi comporta l'uso combinato di CBD e farmaci antitumorali classici in termini di efficacia ed effetti collaterali?

vantaggi

Migliore efficacia (effetti di sinergia)

• Inibizione delle resistenze: In modelli di cancro al pancreas (CBD + Gemcitabina) e cancro del colon (CBD + Oxaliplatino), il CBD ha ridotto le resistenze e aumentato l'efficacia della chemioterapia.
• Danno aumentato alle cellule tumorali: Il CBD aumenta parzialmente lo stress ossidativo (ROS), rendendo le cellule tumorali ulteriormente vulnerabili – i citostatici convenzionali quindi agiscono su cellule già indebolite.
• Tollerabilità migliorata: Gli studi suggeriscono che il CBD può ridurre gli effetti neurotossici e organotossici di alcuni citostatici (ad esempio Paclitaxel, Cisplatino, Doxorubicina) senza compromettere il successo della terapia.

Riduzione degli effetti collaterali

• Alleviamento di nausea e vomito: Il CBD può combattere la nausea indotta dalla chemioterapia, similmente al THC, ma senza forti effetti psicotropi.
• Sollievo dal dolore: Nei casi di nevralgia da chemioterapia o dolore tumorale, i preparati contenenti CBD possono avere un effetto analgesico complementare.

Rischi

Possibili interazioni

• Inibizione del citocromo P450: Il CBD può inibire alcuni enzimi (ad esempio CYP2C9, CYP2D6) coinvolti nel metabolismo dei farmaci antitumorali; ciò potrebbe modificare inaspettatamente i loro livelli plasmatici.
• Effetti incerti sulle immunoterapie: Alcuni indizi suggeriscono un possibile indebolimento della risposta immunitaria (ad esempio con inibitori del checkpoint); tuttavia mancano studi solidi.

• Incertezza sulla dose
  

  • Mancanza di protocolli standardizzati: Non sono ancora stabilite in modo affidabile né la quantità ottimale di CBD (forma pura o a spettro completo) né il timing rispetto alla chemioterapia/radioterapia. Troppo CBD potrebbe ad esempio aumentare le interazioni, mentre troppo poco non avrebbe effetto.
    

• Dati clinici insufficienti
  

  • Necessità di grandi RCT: Sebbene molti vantaggi siano documentati a livello preclinico, per la terapia combinata mancano ancora studi controllati completi. Ciò rende difficili raccomandazioni terapeutiche chiare.

La combinazione di CBD e oncologici classici offre soprattutto il potenziale per una maggiore efficacia e minori effetti collaterali, ma comporta il rischio di interazioni farmacocinetiche e di interazioni non ancora completamente chiarite. I risultati degli studi finora sono promettenti, ma una valutazione definitiva richiede ulteriori studi clinici su larga scala.

Come influisce il CBD sul sistema immunitario e sull'infiammazione associata ai tumori, che giocano un ruolo importante nell'insorgenza e nella progressione del cancro?

Attività

Modificazione dell'ambiente tumorale

• Il CBD può aumentare l'espressione di alcune molecole come ICAM‑1. Questa molecola di adesione cellulare facilita alle cellule di difesa dell'organismo (ad es. cellule killer attivate da linfokine) il riconoscimento e la distruzione delle cellule tumorali.

Attivazione o sensibilizzazione delle cellule immunitarie

• Alcuni risultati indicano che il CBD supporta la funzione delle cellule effettrici del sistema immunitario (come cellule T, macrofagi) modificando fattori proinfiammatori o immunosoppressivi nell'ambiente tumorale. Ciò rafforza la difesa naturale dell'organismo contro il cancro.

Riduzione dei meccanismi infiammatori dannosi

• Le cellule tumorali utilizzano certi processi infiammatori per crescere e sopprimere le reazioni immunitarie. Il CBD può agire qui – ad esempio bloccando o attenuando vie di segnalazione come NF‑κB – in modo da permettere al sistema immunitario di attaccare più efficacemente il tumore.

Inibizione delle strategie di resistenza immunitaria

• In alcuni tipi di cancro si osserva un aumento delle cellule T regolatorie o delle cellule soppressorie derivate da mieloidi (MDSC), che bloccano la risposta immunitaria al tumore. Secondo dati preclinici, il CBD potrebbe attenuare questo effetto modulando le vie di segnalazione che attraggono o attivano queste cellule immunosoppressive.

Sinergie e questioni aperte

• I primi indizi mostrano che il CBD, in combinazione con trattamenti radio- o chemioterapici, può supportare ulteriormente il sistema immunitario locale e così aumentare l'effetto antitumorale.
• Allo stesso tempo, c'è incertezza su come il CBD interagisca con le immunoterapie più recenti (ad es. inibitori del checkpoint), poiché può anche modulare al ribasso i processi infiammatori. Attualmente mancano dati clinici certi in merito.

Il CBD può attivare il sistema immunitario contro le cellule tumorali influenzando l'infiammazione associata al tumore in modo che il tumore possa "sfuggire" meno facilmente al sistema immunitario. Questo effetto immunomodulatore potrebbe integrare le terapie oncologiche convenzionali, ma rimane oggetto di intensa ricerca.

Quali forme di dosaggio e somministrazione del CBD si dimostrano particolarmente efficaci o sicure negli studi attuali?

Dagli studi e report di casi discussi qui risulta che finora nessuna dose standard uniformemente raccomandata per il CBD. Tuttavia, è possibile individuare alcune tendenze e approcci pratici:

Intervallo di dosaggio

• Studi su Glioblastoma e Cancro al seno: Qui sono state osservate dosi parzialmente comprese tra 100 e 400 mg/giorno (orale) in singoli pazienti, che hanno portato a effetti clinicamente rilevanti. In report di casi sono state documentate somministrazioni orali fino a 600 mg/giorno, sebbene con una notevole variabilità individuale. Studi pilota con spray oromucosali (ad esempio CBD/THC 1:1) indicano che anche percentuali relativamente basse di CBD (alcuni mg per spruzzo distribuiti durante la giornata) possono avere un effetto, specialmente in combinazione con altri cannabinoidi.

Forme di somministrazione

• Oli/tinture (Sublinguale/Orale): Molto diffusi e più documentati nei report di casi. I pazienti dosano in millilitri, con il contenuto esatto di CBD che varia da prodotto a prodotto.
• Capsule/compresse: Consentono una dosatura più costante, ma sono meno frequenti negli studi e non sono uniformemente standardizzati.
• Spray oromucosali: Utilizzati soprattutto in combinazione con THC (ad esempio in studi pilota sul glioblastoma). Vantaggio: assorbimento relativamente costante del principio attivo e migliore controllo del dosaggio.
• Prodotti a spettro completo vs. isolati: Soprattutto studi preclinici suggeriscono che il CBD a spettro completo ("effetto entourage") potrebbe avere in parte un'efficacia migliore rispetto all'isolato puro. Tuttavia, le evidenze cliniche sono ancora in gran parte assenti.

Tollerabilità e sicurezza

• Generalmente ben tollerato: La maggior parte dei pazienti manifesta solo effetti collaterali lievi (ad esempio stanchezza, secchezza della bocca, nausea occasionale).
• Interazioni: Dosaggi elevati possono inibire gli enzimi del citocromo P450, modificando i livelli plasmatici di altri farmaci. Questo è particolarmente importante da considerare nei pazienti in chemioterapia.

Sebbene serie di casi e studi più piccoli suggeriscano una ampia gamma da 50 mg fino a diverse centinaia di milligrammi Non esiste uno schema fisso valido per tutti i tipi di cancro, anche se si fa riferimento quotidianamente. La scelta del dosaggio e della forma di somministrazione è solitamente una decisione individuale, dipendente dalla tollerabilità, dalla disponibilità del prodotto e dalle terapie concomitanti. Sarebbero necessari studi più ampi e standardizzati per definire chiaramente le quantità e le modalità di somministrazione ottimali.

Come possono i supposti CANNEFF CBD alleviare gli effetti collaterali della terapia oncologica?

In molte terapie oncologiche – in particolare nella chemioterapia e nella radioterapia – non vengono colpite solo le cellule tumorali, ma anche le cellule sane, come quelle delle mucose. Poiché queste cellule mucosali hanno un alto tasso di divisione, sono particolarmente vulnerabili agli effetti tossici del trattamento. Il danneggiamento delle mucose porta a infiammazioni, dolore, secchezza e a una guarigione delle ferite compromessa, come si osserva ad esempio nei sintomi di mucosite orale o vaginale. Questi effetti collaterali possono compromettere significativamente il benessere dei pazienti e rappresentano un aspetto terapeutico importante che misure di supporto come CANNEFF VAG SUP mirano a trattare specificamente.

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Fonti

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Heider, C. G., Itenberg, S. A., Rao, J., Ma, H., & Wu, X. (2022). Meccanismi del Cannabidiolo (CBD) nel Trattamento del Cancro: Una Revisione. Biologia, 11(6), 817. https://doi.org/10.3390/biology11060817

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