CBD nell'epilessia

Come agisce il CBD sulle crisi epilettiche?

Il cannabidiolo (CBD) agisce antiepiletticamente modulando diversi percorsi neuronali e infiammatori – tra cui l'influenza sui canali del calcio, le vie di segnalazione dell'adenosina, la trasmissione GABAergica e l'inibizione dei recettori eccitatori del glutammato. Il CBD non agisce direttamente sui recettori cannabinoidi classici (CB1/CB2), ma esercita il suo effetto attraverso una rete molecolare più ampia.

Il CBD agisce durante le crisi epilettiche non tramite CB1/CB2 come il THC, ma attraverso una azione multimodale su canali ionici, neurotrasmettitori e vie infiammatorie. Questo lo rende un'integrazione innovativa soprattutto nelle forme di epilessia resistenti alla terapia, in particolare sotto forma del medicinale approvato Epidiolex®, la cui azione si basa su una ampia struttura molecolare bersaglio supporta.

Quali forme di epilessia possono essere trattate con il CBD?

Cannabidiolo (CBD), in particolare sotto forma del medicinale approvato Epidiolex®, è utilizzato principalmente per il trattamento forme di epilessia rare e resistenti alla terapia utilizzati. Le migliori evidenze scientifiche sono disponibili per il/la Sindrome di Dravet, che Sindrome di Lennox-Gastaut nonché la Sindrome della sclerosi tuberosa. Inoltre, ci sono indicazioni di efficacia in altre epilessie difficili da trattare, anche in età adulta.

Attualmente il CBD è ufficialmente approvato per tre forme di epilessia difficili da trattare: sindrome di Dravet, sindrome di Lennox-Gastaut e sclerosi tuberosa. L'evidenza si basa su studi di fase III randomizzati su larga scala con Epidiolex®. Per altre forme di epilessia come la sindrome di West o le epilessie focali esistono solo evidenza osservazionale o sperimentale prima – qui l'impiego va valutato individualmente e off-label.

Cosa dice la scienza sull'efficacia del CBD nell'epilessia?

Le evidenze scientifiche sull'efficacia del cannabidiolo (CBD) nell'epilessia sono particolarmente solide per alcune sindromi resistenti alla terapia come la sindrome di Dravet, la sindrome di Lennox-Gastaut e la sclerosi tuberosa. In diversi studi randomizzati, controllati con placebo e su larga scala, è stato dimostrato che il CBD – solitamente sotto forma del farmaco Epidiolex® – può ridurre significativamente la frequenza delle crisi. L'effetto non si basa sui recettori cannabinoidi classici, ma su un profilo d'azione multimodale: il CBD influenza, tra gli altri, i recettori TRPV1, GPR55 e 5-HT1A, inibisce le vie di segnalazione proinfiammatorie (ad es. tramite NF-κB) e potenzia le proprietà anticonvulsive di messaggeri endogeni come l'anandamide. La ricerca clinica mostra una buona tollerabilità e un basso tasso di effetti collaterali gravi, soprattutto rispetto ad altri antiepilettici. Tuttavia, il CBD non è ugualmente efficace in tutte le forme di epilessia e al di fuori delle indicazioni approvate si tratta di un uso off-label, il cui beneficio va valutato caso per caso.

Il CBD è un'alternativa agli antiepilettici o un add-on?

Secondo l'attuale stato della scienza, il CBD è da considerarsi principalmente come terapia aggiuntiva – non come sostituto completo degli antiepilettici classici.

Negli ampi studi di approvazione su Epidiolex® (CBD puro) il cannabidiolo è stato utilizzato esclusivamente come misura concomitante viene utilizzato in aggiunta alla terapia antiepilettica esistente – tipicamente in pazienti con epilessia resistente alla terapiache rispondevano in modo insufficiente a diversi altri farmaci. Si è osservato che il CBD frequenza e gravità delle crisi epilettiche può ridurre significativamente, in particolare nella sindrome di Dravet e Lennox-Gastaut. L'effetto terapeutico è stato dipendente dalla dose, ma mai da solo sufficiente per ottenere una completa libertà dalle crisi.

Revisioni scientifiche (ad es. Silvestro et al., 2019) e linee guida cliniche sottolineano che attualmente il CBD non è raccomandato come monoterapia non viene utilizzato, ma esclusivamente come opzione terapeutica aggiuntiva nei casi difficili da trattare. Finora non ci sono nessuno studio randomizzatoin cui gli antiepilettici classici sono stati completamente sostituiti dal CBD.

Tuttavia, in casi isolati, il CBD può causare una riduzione della terapia concomitante consentire – ad es. riducendo la dose di Clobazam, il che può ridurre gli effetti collaterali. È necessaria una supervisione medica, poiché il CBD agisce su enzimi CYP450 modifica i livelli plasmatici di molti antiepilettici.

Conclusione: Il CBD non è un’alternativa intesa come sostituzione completa degli antiepilettici, ma un utile aggiunta, in particolare in forme di epilessia infantile resistenti alla terapia. Una sostituzione completa dovrebbe avvenire solo nell’ambito di studi clinici o tentativi individuali off-label sotto stretto controllo medico.

Quanto è sicuro l’uso del CBD nei bambini con epilessia?

L’uso del cannabidiolo (CBD) nei bambini con epilessia è considerato ben tollerato e sicuro secondo l’attuale stato della ricerca – in particolare nell’ambito dell’indicazione approvata con Epidiolex®. In diversi grandi studi randomizzati controllati (ad es. Devinsky et al., 2017; Thiele et al., 2018) è stata valutata la sicurezza del CBD orale in dosaggi compresi tra 10 e 20 mg/kg di peso corporeo al giorno nei bambini con sindrome di Dravet o Lennox-Gastaut ampiamente studiati. Gli effetti collaterali più comuni erano sonnolenza, diarrea, riduzione dell’appetito e aumento degli enzimi epatici (ALT/AST) – quest’ultimo soprattutto in caso di assunzione concomitante di Acido valproico.

Negli studi di approvazione è stato nessun rilevante deterioramento dello sviluppo cognitivo o neurologico rilevato tramite CBD. Al contrario, i genitori riferiscono spesso di una migliorata vigilanza, interazione sociale e qualità della vita, anche in caso di controllo parziale delle crisi.

Nonostante questo bilancio positivo, vale: l'uso del CBD nei bambini dovrebbe solo sotto supervisione medica devono essere monitorate – soprattutto a causa di possibili interazioni con altri antiepilettici (ad es. Clobazam, Topiramato) e la necessità di regolari controllo della funzionalità epatica. Anche i dati a lungo termine su molti anni sono finora limitati, per cui è necessaria una attenta valutazione del rapporto beneficio-rischio è indicato.

Il CBD è ben studiato nei bambini con epilessia difficile da trattare (soprattutto Dravet, LGS, TSC), è generalmente sicuro e ben tollerato – a condizione di un uso medico controllato. Al di fuori di queste indicazioni l'uso è off-label e richiede un monitoraggio medico particolarmente rigoroso.

Quali preparati a base di CBD sono autorizzati per l'epilessia?

Epidiolex® è l'unico medicinale contenente cannabidiolo (CBD) autorizzato negli USA e in Europa per il trattamento di alcune forme di epilessia. Negli USA Epidiolex® ha ricevuto l'autorizzazione nel 2018 per il trattamento delle crisi associate alla sindrome di Lennox-Gastaut e alla sindrome di Dravet in pazienti a partire dai due anni. Nel 2020 l'autorizzazione è stata estesa alle crisi associate alla sclerosi tuberosa. In Europa il preparato è commercializzato con il nome Epidyolex® è noto ed è utilizzato in combinazione con Clobazam per il trattamento delle crisi nel sindrome di Lennox-Gastaut e sindrome di Dravet in pazienti a partire dai due anni di età.

Per quanto riguarda la preparazione magistrale di CBD (CBD-API) per il trattamento dell'epilessia, attualmente non ci sono informazioni specifiche su preparati autorizzati. Le preparazioni magistrali sono farmaci preparati individualmente in farmacia, realizzati su prescrizione medica per un paziente specifico. L'uso del CBD in tali preparazioni avviene generalmente al di fuori delle indicazioni approvate (uso off-label) e dovrebbe avvenire solo sotto stretto controllo medico.

Ci sono differenze tra CBD isolato e CBD a spettro completo?

Il cannabidiolo isolato è un principio attivo ad alta purezza (>99 %), che nessun altro cannabinoide, terpene o flavonoide contiene. Viene solitamente prodotto in qualità farmaceutica (ad esempio come principio attivo in Epidiolex®) e consente una dosaggio preciso senza contenuto di THC.

• Vantaggi: Alta riproducibilità, nessun rischio di THC (rilevante anche per test antidroga), ideale in caso di sensibilità al THC o per bambini.

• Limitazioni: Negli studi il CBD isolato ha mostrato talvolta un effetto più debole o meno robusto come estratti ricchi di cannabinoidi – specialmente a dosaggi molto bassi. Spesso mostra una Curva dose-risposta a forma di U.

I preparati a spettro completo contengono oltre al CBD anche altri cannabinoidi naturali presenti (es. CBG, CBC, tracce di THC), Terpeni e altre sostanze vegetali. Questa combinazione è spesso indicata con il termine “Effetto entourage” discusso – l'effetto sinergico di più principi attivi che agiscono insieme in modo più forte o stabile rispetto all'isolamento.

• Vantaggi: Possibile effetto complessivo più forte grazie al sinergismo, soprattutto in caso di dolori cronici, infiammazione o disturbi d'ansia.

• Limitazioni: La percentuale di THC (anche <0,2 %) può causare effetti indesiderati (es. sedazione, interazioni), legalmente e tossicologicamente non sempre chiara, difficile da standardizzare.

L'evidenza clinica per Effetto anticonvulsivante del CBD proviene quasi esclusivamente da studi con CBD puro, isolato (Epidiolex®). Per il CBD a spettro completo esistono studi scarsamente controllati sull’epilessia, quindi qui solo affermazioni indirette sono possibili. Nell’epilessia – specialmente in età pediatrica – si utilizza CBD isolato preferito, per Evitare interazioni e effetti del THC.

Quali esperienze ci sono con il CBD nell’epilessia resistente alla terapia?

Le esperienze con il CBD nell’epilessia resistente alla terapia sono complessivamente positive – sia da studi scientifici sia da rapporti clinici e osservazioni di pazienti. In particolare nei bambini con forme rare e difficili da trattare di epilessia come la Sindrome di Dravet, il Sindrome di Lennox-Gastaut (LGS) e la Sclerosi Tuberosa (TSC) il cannabidiolo ha potuto in numerosi studi Ridurre significativamente la frequenza delle crisi – spesso nonostante il fallimento precedente di diversi antiepilettici classici.

Come si dosa correttamente il CBD nell'epilessia?

Il dosaggio del cannabidiolo (CBD) nell'epilessia dipende dal peso corporeo, dal tipo di epilessia e dalla tollerabilità individuale. Negli studi clinici e nelle raccomandazioni di autorizzazione si parte generalmente da 2,5 mg/kg di peso corporeo due volte al giorno (in totale 5 mg/kg/giorno) iniziato. In caso di buona tollerabilità, la dose può essere aumentata gradualmente fino a massimo 10 mg/kg 2× al giorno (20 mg/kg/giorno) può essere aumentata. Questa indicazione si applica in particolare al medicinale autorizzato Epidiolex® (Epidyolex in Europa).

Dosaggi più elevati (>20 mg/kg/giorno) sono stati utilizzati negli studi, ma non sono ufficialmente approvati e sono associati a un rischio maggiore di effetti collaterali.

Quali effetti collaterali possono verificarsi durante la terapia con CBD?

Il cannabidiolo (CBD) è generalmente considerato ben tollerato, soprattutto rispetto agli antiepilettici classici. Tuttavia, a dosi terapeutiche efficaci – in particolare da 10–20 mg/kg/giorno – può causare effetti collaterali da lievi a moderati si verificano. Questi si manifestano generalmente in modo dose-dipendente e riguardano soprattutto Tratto gastrointestinale, che Sistema nervoso centrale così come la Funzione epatica.

Il CBD è ben tollerato nell’epilessia, ma non privo di effetti collaterali. Gli effetti più comuni sono da lieve a moderato, tuttavia richiedono monitoraggio regolare, in particolare in combinazione con altri antiepilettici come Acido valproico o Clobazam. Un inizio strutturato della terapia sotto controllo medico è quindi essenziale.

Letteratura & fonti

• Devinsky, O., Cross, J. H., Laux, L., Marsh, E., Miller, I., Nabbout, R., ... Wright, S. (2017). Studio sul cannabidiolo per crisi resistenti ai farmaci nella sindrome di Dravet. New England Journal of Medicine, 376(21), 2011–2020. DOI: 10.1056/NEJMoa1611618
• Devinsky, O., Patel, A. D., Cross, J. H., Villanueva, V., Wirrell, E. C., Privitera, M., ... Thiele, E. A. (2018). Effetto del cannabidiolo sulle crisi di caduta nella sindrome di Lennox–Gastaut. New England Journal of Medicine, 378(20), 1888–1897. DOI: 10.1056/NEJMoa1714631
• Gaston, T. E., et al. (2023). Cannabidiolo come trattamento aggiuntivo in pazienti con epilessia refrattaria: evidenze recenti ed esperienza clinica. Epilepsy & Behavior. DOI: 10.1016/j.yebeh.2023.109097
• Devinsky, O., et al. (2024). Cannabidiolo in adulti con epilessia resistente al trattamento: risultati preliminari. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, 95(Suppl 2), A30.2. DOI: 10.1136/jnnp-2023-BNA.75
• Szaflarski, J. P., et al. (2022). Il cannabidiolo migliora la frequenza delle crisi e la qualità della vita nell’epilessia resistente al trattamento: evidenze dal mondo reale. JAMA Network Open, 5(7), e2220165. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2022.20165
• Perucca, E. (2017). Cannabidiolo come nuovo trattamento per l’epilessia in adulti e bambini. Epilepsia, 59(5), 792–801. PMC: PMC6514832
• Devinsky, O., et al. (2017). Cannabidiolo in pazienti con epilessia resistente al trattamento: uno studio interventistico in aperto. Epilepsia, 58(8), 1407–1417. DOI: 10.1111/epi.13852
• Thiele, E. A., et al. (2022). Sicurezza ed efficacia a lungo termine del cannabidiolo in pazienti con sindrome di Lennox–Gastaut: risultati del programma di accesso ampliato. Epilepsia, 63(5), 1110–1123. DOI: 10.1111/epi.17150
• Nichols, J. M., & Kaplan, B. L. F. (2016). Risposte immunitarie regolate dal cannabidiolo. Cannabis and Cannabinoid Research, 1(1), 59–67. DOI: 10.1089/can.2016.0034
• Ärzte Exklusiv. (2019). Cannabidiolo: ambiti medici di applicazione e stato della ricerca. Abgerufen von ärzte-exklusiv.at
• European Medicines Agency (EMA). (2019). Epidyolex: EPAR – Sintesi per il pubblico. Abgerufen von ema.europa.eu
• U.S. Food & Drug Administration (FDA). (2023). Regolamentazione FDA della cannabis e dei prodotti derivati dalla cannabis, incluso il cannabidiolo (CBD). Abgerufen von fda.gov
• Hložek, T., et al. (2022). Farmacocinetica ed effetti comportamentali del cannabidiolo in modelli preclinici. Frontiers in Physiology, 13, 1044575. DOI: 10.3389/fphys.2022.1044575
• Thiele, E. A., et al. (2018). Cannabidiolo in pazienti con crisi associate alla sindrome di Lennox–Gastaut (GWPCARE4): uno studio di fase 3 randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. The Lancet, 391(10125), 1085–1096. DOI: 10.1016/S0140-6736(18)30136-3